古代经典名方是历代医家临床经验的总结,是中医药宝库的精华,是“至今仍广泛应用、疗效确切、具有明显特色与优势的古代中医典籍所记载的方剂”[1]。2020年习近平总书记主持专家学者座谈会时要求“要加强古医籍精华的梳理和挖掘”,“改革完善中药审评审批机制,促进中药新药研发和产业发展”。2023 年习近平总书记在石家庄考察时强调“要坚持人民至上、生命至上,研发生产更多适合中国人生命基因传承和身体素质特点的‘中国药’,特别是要加强中医药传承创新发展。”做好古代经典名方中药复方制剂的研究转化,满足和便利人民群众用药需求,是中药传承创新发展的重要任务。
自 2007 年《药品注册管理办法》 (局令第 28 号)附件一[2]和 2008 年 1 月颁布实施的《中药注册管理补充规定》提出“来源于古代经典名方的中药复方制剂”以来,业界对古代经典名方中药复方制剂进行了深入探讨,特别是随着2015 年《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》[3]、2019年《中共中央 国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》[4]发布以及 2019 年国家药品监督管理局(以下简称国家药监局)启动实施中国药品监管科学行动计划[5]以来,药品监督管理部门针对古代经典名方中药复方制剂发布了一系列政策文件,通过探索符合中药特点的中药监管科学新工具、新方法和新标准研究[6-7],促进了古代经典名方中药复方制剂研发上市。由于古代经典名方中药复方制剂的安全性和有效性已得到长期使用验证,因此其研发不同于中药新药研发同仁所熟知的中药复方制剂新药的研发模式、研发逻辑和技术要求。本文通过对中药复方制剂研发模式的思考,对古代经典名方中药复方制剂的提出与实践、研发审评逻辑与技术要求等进行了分析,以供业内同仁参考。
1 中药复方制剂研发模式的思考
1.1 人用经验是中药复方制剂研究的基础和鲜明特点
中药复方体现了中医的整体观念与辨证论治,是中医临床用药的主要形式和手段,其独特配伍规律及应用效用的优越性已为长期临床实践所证实,因而中药复方新药也一直是中药新药研究的主要方向[8]。
中药复方制剂的处方来源广泛多样,包括古代经典名方、名老中医经验方、医疗机构配制的中药制剂、民间验方和科研处方等,其普遍具有丰富的人用经验。然而长期以来中药新药通常参照化学药物的研发途径和研发模式,先通过开展药学研究和非临床安全性评价,在获得临床试验许可后,再进行临床药理学研究、探索性临床试验和确证性临床试验,是基于药学试验研究、药理毒理试验研究和临床试验研究所获得的研究结果和试验数据来支持药品安全、有效、质量可控,从而获得批准上市。在这种模式下的中药复方制剂新药研发,特别是有传统用药经验的中药进行研发时,往往忽视从人用经验传承的角度来思考,未能充分发挥该类中药已有临床用药经验的优势作用,从而存在许多研发的弊端,例如:
(1)忽略了传统对药材质量的要求[9]。存在药材基原不清、产地不定,不控制生长年限、采收部位、采收期和产地加工等质量控制要求等情况。
(2)未遵循临床炮制要求[10]。有些饮片未按照原来临床用药的炮制要求进行炮制,有些饮片所用炮制辅料或炮制工艺不符合要求,有些饮片炮制程度不够,甚至有些饮片临床使用有炮制要求却直接使用生品。
(3)制剂剂量小于临床使用剂量。一些中药复方制剂仅注重商业考虑或从服用量考虑,减小临床使用时的有效剂量,从而无法发挥方剂应有的疗效[11-14]。如对《中国药典》2015 年版收载的中成药及其药味剂量分析结果显示[15],大部分中成药的药味日服饮片量小于药典单味饮片用量,且药味日服饮片量和单味饮片用量均远小于中医临床汤剂常用剂量。
(4)中药成分复杂,有效成分不明确,通常以一个或多个指标成分的含量考察确定提取、分离和纯化等工艺,却难以说明指标成分是否能反映药品的安全性、有效性,进而难以真正评价工艺的合理性[16-17]。这种研发方式由于忽略了对于来自于临床人用经验的尊重,忽略了对临床实践样品的深入分析研究和质量控制要求,造成有效的方剂研制不出有效的制剂。
1.2 中药复方制剂新药研发模式具有多样性
中药复方大多经过了长期的临床验证,有的甚至已开展了关于疗效的临床研究,如果仍参照以往新药的研发模式,经过药学试验研究、药理毒理试验研究、临床试验研究过程,需要大量的人力物力和时间,不能及时解决患者的临床用药需求。长久以来,业界一直在思考如何有效地进行中药复方的研发,如何对中药复方进行科学合理的评价。有学者提出中药复方制剂不能按照一种或几种固定的模式进行研发,对来源于临床疗效确切的经典方、临床经验方、院内制剂的中药复方,研发时应遵循临床用药经验,最大限度地保留临床起效物质,合理设计中药复方制剂的工艺路线和工艺参数[18]。还有学者提出现代科学对中药复方的认识还处于“管窥”和“盲人摸象”的阶段,暂时还不能明确中药复方的物质基础和作用机制,因此需要在尊重以往人用经验切实发挥作用的现实、传承好中药经验的基础上,以临床价值为导向进行相关设计研究[19]。
基于中药复方制剂的来源和中药复方制剂研发的实际,中药复方制剂的研发应充分考虑中药人用经验的应用,体现临床应用的有效性和安全性。为建立健全符合中医药特点的评价方法和技术标准,2019年《中共中央国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》[4]、2020年《国家药品监督管理局关于促进中药传承创新发展的实施意见》[20]、2021年《国务院办公厅关于全面加强药品监管能力建设的实施意见》[21]均提出了“构建中医药理论、人用经验和临床试验相结合的中药注册审评证据体系”(简称“三结合”审评证据体系),2023年国家药监局发布的《中药注册管理专门规定》[22]中明确“中药注册审评,采用中医药理论、人用经验和临床试验相结合的审评证据体系,综合评价中药的安全性、有效性和质量可控性”。
“三结合”审评证据体系的提出,体现了中药复方制剂具有“源于临床,用于临床”的特点,尊重了中药复方制剂研发的客观实际,构建了明确的可用于注册审评的证据体系,体现了中药复方制剂研发模式的多样性。中药新药研发根据品种具体情况,选择符合其特点的研发路径或者模式。如可以基于药理学筛选研究结果,通过安全性评价和临床试验证明其安全性和有效性。对于有人用经验的中药复方制剂,可以根据人用经验对药物有效性的支持程度开展药效学试验和临床试验。按古代经典名方目录管理的中药复方制剂可仅提供药学和非临床安全性研究资料。其他来源于古代经典名方的中药复方制剂除提供相应的药学研究和非临床安全性试验资料外,还应当提供对中医临床实践进行的系统总结,说明其临床价值。
2 古代经典名方中药复方
制剂的提出与实践
2.1 古代经典名方中药复方制剂研发模式的提出
中药复方成分复杂,难以明确具体有效成分,如何进行工艺研究、如何选择评价指标、如何确保有效成分的保留、如何保证制剂的安全有效,这些都是中药复方制剂研发面临的难点和重点问题。既往的中药复方新药普遍参照化学研究方法进行药学研究,最终确定的工艺可能与传统用药方法存在较大差异,使其研究无法借鉴传统用药的安全性和有效性,而需要“老鼠点头”、临床试验才能确认制剂的疗效,花费大量的时间和费用,甚至可能由于剂量、提取工艺等与传统用药经验的不同,使有效的汤剂变成无效的制剂。这种研发模式不应成为中药复方制剂研发的唯一选择。
古代经典名方有着长期用药历史、丰富的人用经验,倘若还采用“老鼠点头”的研发模式进行研究,不仅需要大量的人力物力和时间,而且难以体现原来临床应用的有效性和安全性。基于如何继承利用古代经典名方这一宝贵资源,2007 年《药品注册管理办法》 附件1《中药、天然药物注册分类及申报资料要求》[2]提出了注册分类第6类中的6. 1中药复方制剂包括“来源于古代经典名方的中药复方制剂”。2008年《中药注册管理补充规定》[23]第七条明确“来源于古代经典名方的中药复方制剂”的具体概念,说明该类中药复方制剂的具体目录需要由国家食品药品监督管理局协助相关部门发布,符合要求的该类制剂可仅提供非临床安全性研究资料并直接申报生产。自此,业界开展了一系列相关研究探索。
2.2 古代经典名方中药复方制剂的注册路径探索
2015 年《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》[3] 明确要求“简化来源于古代经典名方的复方制剂的审批”。2016 年《中华人民共和国中医药法》[1](以下简称《中医药法》)明确“古代经典名方,是指至今仍广泛应用、疗效确切、具有明显特色与优势的古代中医典籍所记载的方剂。”“生产符合国家规定条件的来源于古代经典名方的中药复方制剂,在申请药品批准文号时,可以仅提供非临床安全性研究资料。具体管理办法由国务院药品监督管理部门会同中医药主管部门制定。” 这一立法规定大大加快了该类中药复方制剂研究申报注册的相关进程,特别是相关注册管理法规政策文件的出台。见表1。
2018年国家药监局发布了《古代经典名方中药复方制剂简化注册审批管理规定》[24],明确“经典名方制剂的研制分‘经典名方物质基准’研制与制剂研制两个阶段”,国家药监局发布统一“经典名方物质基准”,可以分两个阶段提交申报资料。2020年新版《药品注册管理办法》[25]在中药注册分类中新增了古代经典名方中药复方制剂分类,并在随后发布的《国家药监局关于发布〈中药注册分类及申报资料要求〉的通告》[26]中将其细分为“按古代经典名方目录管理的中药复方制剂” ( 以下简称中药3. 1 类)和“其他来源于古代经典名方的中药复方制剂” (以下简称中药 3. 2 类)两种情形,明确“注册申请人一次性直接提出古代经典名方中药复方制剂的上市许可申请”,“不再审核发布‘经典名方物质基准’统一标准”,从而进一步简化了该类制剂的注册流程。2023 年《中药注册管理专门规定》[22] 明确了古代经典名方中药复方制剂“不需要开展非临床有效性研究和临床试验”,并明确了该类制剂注册管理总体要求、审评模式等。
国家药监局药品审评中心(以下简称药审中心) 分别于2021 年和 2023 年发布了《按古代经典名方目录管理的中药复方制剂药学研究技术指导原则(试行)》[27] 和《其他来源于古代经典名方的中药复方制剂药学研究技术指导原则(试行)》[28],明确了中药 3. 1 类和中药 3. 2 类的药学研究要求。
2.3 古代经典名方复方制剂的实践成果
2019 年 12 月以来新型冠状病毒肺炎在全球蔓延,在这次抗击疫情过程中,中医药通过临床筛选出的有效方剂发挥了重要的作用。抗疫期间,国家药监局采取早期介入、研审联动等措施,边审评、边研究、边总结,探索优化中药注册分类,批准了多个古代经典名方中药复方制剂:2021 年 3 月 2 日,源自抗疫“三方”的清肺排毒颗粒、化湿败毒颗粒、宣肺败毒颗粒通过特别审批程序上市;2022 年10 月 9 日,散寒化湿颗粒上市。
为促进古代经典名方制剂研发,推进疫情防控成果转化,药审中心将审评的经验进行总结,制定了古代经典名方复方制剂的相关指导原则(表 2),加强技术标准体系建设,全程加速相关品种的研发、申报和审评进度。2022 年 12 月 28 日首个中药3. 1 类制剂苓桂术甘颗粒获批上市,2023 年以来,枇杷清肺颗粒、济川煎颗粒、一贯煎颗粒和芍药苷草颗粒等多个中药 3. 1 类品种获批上市。
3 古代经典名方中药复方制
剂研发审评逻辑及技术要求
3.1 古代经典名方中药复方制剂的研发应体现其长期用药实际
古代经典名方中药复方制剂的鲜明特点是“至今仍广泛应用、疗效确切、具有明显特色与优势”,有着长期的临床用药实践,也是基于此,对于其安全性、有效性资料,《中医药法》[1]第三十条明确“生产符合国家规定条件的来源于古代经典名方的中药复方制剂,在申请药品批准文号时,可以仅提供非临床安全性研究资料。”《古代经典名方中药复方制剂简化注册审批管理规定》[24]进一步明确符合要求的经典名方制剂申请上市“可仅提供药学及非临床安全性研究资料,免报药效学研究及临床试验资料。”《国家药监局关于发布〈中药注册分类及申报资料要求〉的通告》[26]中明确“3.1类的研制,应进行药学及非临床安全性研究;3. 2 类的研制,除进行药学及非临床安全性研究外,还应对中药人用经验进行系统总结,并对药物临床价值进行评估。”《中药注册管理专门规定》[22] 明确古代经典名方中药复方制剂“不需要开展非临床有效性研究和临床试验。”
由此可见,古代经典名方中药复方制剂的研发不同于长期从事中药新药研究的研究者所熟悉了解的、通过药学和药理毒理研究以及临床试验获得的研究结果来证明上市价值的研发思路,应体现其长期临床使用实际,还原其长期应用的情况(俗称“一碗汤”),借此承载长期用药的安全性、有效性,而不必再另行提供安全性、有效性证据。这是该类制剂研发、审评需要遵循的基础。古代经典名方中药复方制剂的研发需要了解和明确该类制剂的相关管理规定和技术要求。
3.2 国家发布的目录和关键信息是古代经典名方的研发依据
中医药古籍数量庞大,所收载的方剂更是数以万计,哪些方剂符合古代经典名方的要求,这需要业界的共识和管理部门的权威认可。《中医药法》[1]明确了古代经典名方“具体目录由国务院中医药主管部门会同药品监督管理部门制定。”截止目前,国家中医药管理局会同国家药监局共发布了 324 首古代经典名方目录[36-38]。
在古代经典名方目录的基础上,涉及具体方剂的一些基本情况,包括药材基原、药用部位、炮制规格、折算剂量和用法用量等信息需要加以明确。《中共中央 国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》[15]第(九)条明确“国务院中医药主管部门、药品监督管理部门要牵头组织制定古代经典名方目录中收载方剂的关键信息考证意见。”《国家药监局关于促进中药传承创新发展的实施意见》[20] 明确“会同国务院中医药主管部门,建立沟通协调机制,组织研究、制定古代经典名方关键信息考证意见。”截止目前,国家中医药管理局会同国家药监局共发布了64 首方剂的关键信息[39-42]。
古代经典名方目录和关键信息考证是经典名方开发利用的关键性、源头性问题,《中药注册管理专门规定》[22]明确古代经典名方中药复方制剂的处方组成、药材基原、药用部位、炮制规格、折算剂量、用法用量及功能主治等内容原则上应当与国家发布的古代经典名方关键信息一致。对于关键信息的考证,鉴于情况复杂,申请人难以完成,为促进该类制剂的研发,满足临床需要,《按古代经典名方目录管理的中药复方制剂药学申报资料撰写指导原则(征求意见稿)》[35] 明确“国家发布的关键信息中已明确的内容无需提供考证研究资料。”
3.3 古代经典名方的研发审评逻辑与技术要求
如何将古代经典名方转化为临床使用的中药制剂,药审中心凝聚业界共识,组织研究制定了《按古代经典名方目录管理的中药复方制剂药学研究技术指导原则(试行)》[27],提出的解决办法就是根据古籍记载、国家发布的关键信息和中药质量控制要求开展研究,也就是需按照国家发布的关键信息和古籍记载还原临床使用的“一碗汤”(基准样品),通过研究明确药材、饮片质量控制要求,开展基准样品研究,并采用专属性鉴别、干膏率、浸出物/ 总固体、多指标成分含量和指纹/ 特征图谱等方法对基准样品进行整体质量评价,表征其质量;再“以制剂质量和基准样品质量基本一致为目标”进行制剂研究,根据实际的生产设备、商业规模生产等情况,研究确定制剂的生产工艺参数,如前处理、煎煮次数、煎煮时间、浓缩相对密度、干燥温度、成型工艺、等。基准样品承载了古代经典名方的物质基础和安全有效性,同时也桥接了古代经典名方和中药制剂,只有在基准样品研究明确的基础上,才能保障制剂研究的质量。
4 总结和讨论
4.1 古代经典名方中药复方制剂是业界对中药复方研发模式长期探索研究成果的体现
古代经典名方中药复方制剂这一分类和研发模式的提出和实践,体现了业界对按照化学药品研发模式作为中药新药研究唯一选择的反思、对中药复方制剂研发模式的探索和对尊重人用经验的呼吁以及中药监管科学研究的成果,是将已有的中药人用经验整合入中药审评证据体系、探索构建符合中药特点的审评技术评价体系的切入点。这种研发模式的实质是以临床为导向的研发理念的反映,体现了对临床实践的尊重,是一种科学合理的研发途径[43]。这不是对以往研发模式的否定,而是根据古代经典名方自身的特点寻找到的向中药复方制剂转化的合理研发模式,是中药复方制剂研发多样性和多模式的体现。
需要注意的是,国家药监局网站查询到“国药准字 Z”的批准文号已有 5 万多个,其处方有 8 000 多个,其中很大部分是在古代经典名方的基础上研究开发。因此,在进行古代经典名方中药复方制剂研究时,如何更好满足临床用药需求,选择合适的古代经典名方进行研发,并避免同质化,仍是研究者和业界需要进一步研讨的问题。
4.2 重视中药监管科学新工具新方法转化应用,尤其是基准样品研究,保证制剂质量稳定
古代经典名方中药复方制剂的研发和审评是基于古代经典名方长期临床应用安全有效,如何将其转化为临床使用的中药制剂就成为了中药监管科学研究的课题。要将古代经典名方转化为临床使用的中药制剂,就要解决古代经典名方面临的中医属性和药品属性的矛盾,将药品的基本要求与古代经典名方中药复方制剂的特殊性兼顾起来,重点解决以下两方面问题,一是保证中药制剂能够承载原方的安全性和有效性,二是保证制成的古代经典名方中药复方制剂的质量稳定性。《按古代经典名方目录管理的中药复方制剂药学研究技术指导原则(试行)》对此给出了很好的解决办法。
一是重视基准样品研究,保证制剂与基准样品质量一致。古代经典名方在实际使用时,患者服用的是汤剂,起效的物质就在汤剂里,这碗汤承载了古代经典名方的安全有效。在进行古代经典名方中药复方制剂研发时,需根据关键信息和古籍记载研究还原长期临床实践使用的“一碗汤”(基准样品),通过整体质量评价方法对其质量进行表征,再以此为目标确定制剂的工艺参数,保证制剂与基准样品质量一致。通过充分尊重以往的临床用药经验,保证古代经典名方转化为中药制剂时方剂的“安全有效”能够得到传递。基准样品是古代经典名方和中药制剂的重要桥接,需要高度重视基准样品的研究。
二是加强全过程质量控制,保证制剂质量稳定。中药复方制剂作为具有中国特色的特殊药品和特殊商品,兼具中医属性和药品属性,面临着现代药品属性与传统中医属性之间的巨大冲突与挑战[6]。为全面贯彻落实习近平总书记有关药品安全“四个最严”要求,推动监管理念制度机制创新,2019 年4 月国家药监局启动实施中国药品监管科学行动计划[5],加快推进监管新工具、新标准、新方法研究和转化应用,有效解决影响和制约药品创新、质量、效率的突出性问题。国家药监局根据中药的自身特点改革了中药注册分类;药审中心围绕中药质量控制的热点、难点问题,改进优化质量控制方法,建立从药材、饮片到制剂生产的全链条,从药物研发过程到上市后变更研究全生命周期管理的全过程质量控制体系,发布了药材、饮片、生产工艺、质量研究和质量标准研究等一系列指导原则。
保证制剂质量稳定是药品质量属性的基本要求,古代经典名方中药复方制剂也应该遵从符合中药特点的中药质量控制要求,践行“质量源于设计”的研发理念,做好药材、饮片、基准样品以及制剂的全过程质量控制,保证古代经典名方中药复方制剂质量稳定可控。药材和饮片是中药制剂的源头,古代经典名方中药复方制剂研究应先进行药材研究,以确定药材的质量要求;采用符合研究确定质量标准的药材进行饮片研究,以确定饮片炮制工艺和饮片质量标准;采用符合上述要求的饮片进行基准样品和制剂生产研究。在做好药材、饮片源头质量控制的同时,加强生产过程质量控制,保证制剂质量稳定。
4.3 转变研发思维习惯,符合该类制剂的相关要求
古代经典名方中药复方制剂与既往的中药复方制剂新药药学研究要求、审评逻辑存在较大差异。在进行古代经典名方中药制剂研发时,许多研发者没有关注该类制剂的相关要求,未按要求进行药材、饮片的质量控制,工艺研究时追求某些指标成分的转移率最大化,而忽略了该类制剂要求制剂与基准样品(“一碗汤”)质量一致。为帮助研发者理解古代经典名方中药复方制剂研发逻辑和技术要求,药审中心针对研发中药材、饮片、制剂的全过程质量控制以及基准样品研究和申报资料存在的问题,邀请多方参与,形成了《按古代经典名方目录管理的中药复方制剂药学申报资料撰写指导原则(征求意见稿)》[35],将申报资料要求与已有的技术要求相结合,指导申请人厘清研发思路、撰写申报资料,进而加快古代经典名方中药复方制剂的上市。
古代经典名方中药复方制剂的研发是中药传承创新发展的重要内容,如何将古代医籍记载和国家发布的关键信息转化为符合要求的中药制剂,在实际研究中可能还存在许多问题。药审中心 2023 年 11 月 22 日发布了《关于加快古代经典名方中药复方制剂沟通交流和申报的有关措施》的通告[34],建议申请人在基准样品研究基本完成后、制备工艺确定后/ 开展毒理研究前及申请上市许可前等研发关键节点与药审中心进行沟通交流。针对研发过程中遇到的重点、难点问题,研发者可以通过一般性技术问题咨询、提交沟通交流会议等多种方式和渠道加强和药审中心的沟通,梳理研发思路,促进古代经典名方中药复方制剂的上市。
参考文献
[1]宋菊,阳长明,于江泳,等.古代经典名方中药复方制剂的转化研究与审评决策思路[J].中药药理与临床,2024,40(03):2-7.DOI:10.13412/j.cnki.zyyl.2024.03.001.
文章转载自微信公众号：中医药研究综合服务平台